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肝癌是癌症亡的第三大原因，也是全球第六大常见癌症类型。主要风险因素包括环境和代谢应激源，例如肥胖、病性肝炎和脂肪性肝炎(脂肪肝和发炎的肝脏)。

这些应激源通过杀肝细胞(肝脏中的主要细胞类型)来损害肝脏。然后细胞亡会触发炎症反应，向肝脏发出信号，产生新一批肝细胞。但这种突然推动细胞增殖也增加了肿瘤形成的风险。

在一项新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家研究了激活转录因子 4 (ATF4) 的作用，ATF4 是肝脏应激反应的关键介质。尽管之前与晚期肝癌有关，但研究人员发现 ATF4 实际上可以保护肝脏免受肝细胞亡和随后的肿瘤形成。意想不到的结果现在可以激发预防肝病和癌症的新临床策略。

该研究于 2023 年 3 月 28 日发表在《肝脏病学杂志》上，由加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学特聘教授 Michael Karin 博士和 Benjamin C. Yaden 博士领导。 ，礼来糖尿病新疗法和外部创新副总裁。

ATF4 水平在健康细胞中通常较低，但在细胞受到压力时会升高。为了研究其在肝癌进展中的作用，研究人员开发了一种具有 ATF4 缺陷型肝细胞的小鼠模型。然后将小鼠暴露于各种应激源以促进肝损伤和肿瘤形成。

研究人员惊讶地发现，ATF4 缺陷小鼠表现出更多的肝细胞亡、炎症、代偿性细胞增殖和加速肝癌发展。这表明 ATF4 以某种方式防止肝癌。

由博士后研究员 Feng He 博士领导的进一步实验证实，ATF4 促进了 SLC7A11 的表达，SLC7A11 是一种有助于维持肝细胞稳态的蛋白质。然后，SLC7A11 帮助抑制了一种特定类型的细胞亡，称为铁亡。通过减少铁亡的数量，ATF4-SLC7A11 轴保护肝细胞并减缓从肝损伤到肝癌的进展。

“我们的研究表明，铁亡可能是导致肝脏炎症、代偿性增殖和癌症的最相关的肝细胞亡形式，”Karin 说。研究人员认为，铁亡抑制剂或 ATF4 激活剂可能在临床上可用于预防脂肪性肝炎及其进展为癌症。